Velpanat (sofosbuvir 400 mg + velpatosvir 100 mg) fila #28

Опис Velpanat (sofosbuvir 400 mg + velpatosvir 100 mg) fila #28

діючі речовини: софосбувір, велпатасвір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить софосбувіру 400 мг та велпатасвіру 100 мг (у формі велпатасвіру твердої дисперсії 50% м/м);

допоміжні речовини: коповідон; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Opadry II 85F505153 Blue (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, барвник FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, блакитного кольору, овальної форми з тисненням «S» з одного боку та «V» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).

Код АТХ J05A P55.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір — це пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (HCV), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Софосбувір — це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), який може включатися в РНК HCV полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини та не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір — це інгібітор HCV, мішенню якого є білок HCV NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів HCV. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з ефективністю 50% (EC50) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC50 для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 2.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних

або химерних лабораторних репліконів

Таблиця 1

Н/Д = немає даних.

a Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

b Для тестування використовували стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.

d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9-184.

Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Таблиця 2

Н/Д = немає даних.

Наявність 40% сироватки крові людини не впливала на проти-HCV активність софосбувіру, проте у 13 разів знижувала проти-HCV активність велпатасвіру щодо репліконів HCV генотипу 1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК HCV у клітинах репліконів.

Резистентність

У культурах клітин

Були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою порівняно зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення інгібуючої концентрації 50% (IC50).

В умовах in vitro були відібрані реплікони HCV зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами, відібраними в положеннях, асоційованих із резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K — у генотипі 1b, C92T та Y93H/N — у генотипі 2b, Y93H — у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R — у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

В об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували препарат Велпанат протягом 12 тижнів у процесі трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією HCV генотипу 3 на початковому рівні був повторно інфікований HCV генотипу 1a при відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією HCV генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із двох пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді в одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а в іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H при відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на початковому рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів у разі відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів при відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на початковому рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ при відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом

В одному дослідженні фази 3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували лікарський засіб + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 2 або 4 в групі застосування лікарського засобу + рибавірин протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

В одного пацієнта з інфекцією HCV генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B при відсутності відповіді.

Із двох пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H при відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на початковому рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5%) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G при відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були зумовлені недотриманням режиму лікування.

У цьому дослідженні у двох пацієнтів, які застосовували препарат протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5%), а також L159F.

Вплив наявності на початковому рівні варіантів, асоційованих із резистентністю HCV, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних досліджень фази 3 вірус у 380 з 1023 (37%) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на початковому рівні. Пацієнти з інфекцією HCV генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність ВАР NS5A (70%, 63% та 52% відповідно) порівняно з пацієнтами, інфікованими HCV генотипу 1 (23%), генотипу 3 (16%) та генотипу 5 (18%).

ВАР на початковому рівні не мали значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на початковому рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після застосування лікарського засобу протягом 12 тижнів, що коротко викладено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на початковому рівні в 9% пацієнтів, які застосовували лікарський засіб.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на початковому рівні або без за генотипом HCV (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)

Таблиця 3

СВВ12 у пацієнтів із Y93H та без Y93H на початковому рівні, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

Таблиця 4

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на початковому рівні у послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до початкового рівня, та результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази 3 (ASTRAL-4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів, у 29% (25 з 85) пацієнтів на початковому рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29% (19 з 66), 75% (3 з 4), 15% (2 з 13) та 50% (1 з 2) пацієнтів із HCV генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на початковому рівні у групі лікування софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на початковому рівні за генотипом HCV (дослідження ASTRAL-4)

Таблиця 5

В одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на початковому рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на початковому рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта були зумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів на початковому рівні були ВАР NS5B до НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність застосування софосбувіру та велпатасвіру не оцінювали у пацієнтів, в яких попереднє лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів надало відстрочення для виконання зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатиту C (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування педіатричним пацієнтам).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру включали 156 пацієнтів віком від 65 (12% загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповіді, що спостерігалася у пацієнтів віком ≥ 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років в усіх групах лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру оцінювалися у здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентрація у плазмі крові спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пікова концентрація у плазмі крові GS-331007 спостерігалася через 3 години після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

На основі аналізу фармакокінетики у популяції пацієнтів з інфекцією HCV середнє значення площі під фармакокінетичною кривою у рівноважному стані (AUC0-24) для софосбувіру (n = 982), GS-331007 (n = 1428) та велпатасвіру (n = 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг•год/мл відповідно. Значення Cmax у рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC0-24 та Cmax для софосбувіру та GS-331007 були однаковими у здорових дорослих добровольців та пацієнтів із HCV. Порівняно зі здоровими добровольцями (n = 331), значення AUC0-24 та Cmax для велпатасвіру були нижче відповідно на 37% та 41% у HCV-інфікованих пацієнтів.

Вплив вживання їжі

Порівняно із застосуванням натще, застосування разової дози лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру з їжею із середнім вмістом жиру (~600 ккал, 30% жиру) або високим вмістом жиру (~800 ккал, 50% жиру) призводило до підвищення на 34% і 21% відповідно значення AUC0-inf та на 31% і 5% відповідно значення Cmax для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC0-inf софосбувіру на 60% та 78% відповідно, але суттєво не впливав на значення Cmax софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC0-inf GS-331007, але призводив до зменшення на 25% та 37% відповідно значення Cmax. Частота відповіді в дослідженнях фази 3 була однаковою у HCV-інфікованих пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру незалежно від вживання їжі. Отже, лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1–20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [14C]-софосбувіру співвідношення [14C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Велпатасвір на > 99,5% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09–1,8 мкг/мл. Після разового прийому здоровими дорослими добровольцями 100 мг [14C]-велпатасвіру співвідношення [14C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS-461203. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти HCV in vitro. Софосбувір та GS-331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [14C]-софосбувіру в дозі 400 мг на GS-331007 припадало приблизно > 90% загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміном. Після разового прийому [14C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98%) радіоактивних сполук у плазмі крові припадала на початковий препарат. Метаболітами, визначеними у плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення

Після разового перорального прийому [14C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення [14C]-радіоактивних сполук становило більше 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилось у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив 0,5 та 25 годин відповідно.

Після одноразового перорального прийому [14C]-велпатасвіру у дозі 100 мг середнє загальне виведення [14C]-радіоактивних сполук становило 95%: приблизно 94% та 0,4% виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив у середньому 77% прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9% та деметильований велпатасвір становив 3,0%. Ці дані вказують на те, що екскреція початкового препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам у діапазоні доз 200–1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів P-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS-331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбції. При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові велпатасвір не є інгібітором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-котранспортера натрій-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (OCT) 1; ниркових транспортерів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язується з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP чи ферментів уридин глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях

Расова приналежність і стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики у популяції пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що у межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок легкого (eGFR ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м2), середнього (eGFR ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м2) та тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400 мг. Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок (eGFR > 80 мл/хв/1,73 м2), значення AUC0-inf софосбувіру було на 61%, 107% та 171% вище при порушенні функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня тоді як значення AUC0-inf GS-331007 було на 55%, 88% та 451% вище відповідно. У пацієнтів із ТХНН значення AUC0-inf софосбувіру було на 28% вище у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу і на 60% вище у разі прийому через 1 годину після гемодіалізу. Значення AUC0-inf GS-331007 у пацієнтів із ТХНН, які приймали софосбувір за 1 годину до або через 1 годину після гемодіалізу, було принаймні в 10 разів та у 20 разів вище відповідно. GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53%. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після одноразового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18% прийнятої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням одноразової дози 100 мг велпатасвіру у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок, значення AUCinf велпатасвіру було на 50% вищим у пацієнтів із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після семиденного застосування софосбувіру в дозі 400 мг у пацієнтів, інфікованих HCV, та з порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки, значення AUC0-24 софосбувіру було на 126% та 143% вище при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня тяжкості, тоді як значення AUC0-24 GS-331007 було на 18% та 9% вище відповідно. Аналіз фармакокінетики у популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру у пацієнтів, не інфікованих HCV, із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUCinf велпатасвіру у плазмі крові була однаковою у пацієнтів із порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Аналіз фармакокінетики у популяції інфікованих HCV пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла

Маса тіла не має клінічно значущого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру у дітей не досліджували (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Велпанат показаний для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту C (HCV) у дорослих (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Застосування з активними індукторами P-глікопротеїну та CYP

Одночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторами P-глікопротеїну або цитохрому P450 (CYP) (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), оскільки це може значно зменшити концентрацію софосбувіру та велпатасвіру у плазмі крові та призвести до втрати ефективності лікарського засобу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки препарат Велпанат містить софосбувір і велпатасвір, будь-які взаємодії, що були встановлені для цих активних речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу Велпанат.

Потенційний вплив лікарського засобу Велпанат на інші лікарські засоби

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських засобів: P-глікопротеїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу Велпанат із препаратами, які є субстратами таких транспортерів, може збільшувати експозицію цих препаратів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-глікопротеїну (дигоксину), BCRP (розувастатину) та OATP (правастатину) див. у таблиці 6.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на препарат Велпанат

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів P-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера лікарських засобів OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 активної дії (наприклад, рифампіцин, рифабутин, звіробій, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких лікарських засобів з Велпанатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну або CYP помірної дії (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Одночасне застосування таких лікарських засобів з лікарським засобом Велпанат не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-глікопротеїн або BCRP, може підвищувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові. Лікарські засоби, які інгібують OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру у плазмі крові. Клінічно значущі взаємодії препаратів із Велпанатом, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP або CYP450, не очікуються. Велпанат можна застосовувати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP та CYP.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитися під час лікування Велпанатом, рекомендується вести ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у пацієнтів.

Вплив противірусних засобів прямої дії на лікарські засоби, які метаболізуються в печінці

На фармакокінетику лікарських засобів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імуносупресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функціонування печінки під час терапії противірусними засобами прямої дії, пов’язані з кліренсом HCV.

Препарати без клінічно значущих взаємодій зі софосбувіром / велпатасвіром

На основі досліджень взаємодії лікарських засобів, проведених із софосбувіром або велпатасвіром, клінічно значущих лікарських взаємодій не спостерігалося або не очікується з такими лікарськими засобами:

Софосбувір / велпатасвір: атазанавір / ритонавір, бупренорфін / налоксон, циклоспорин, дарунавір / ритонавір, долутегравір, елвітегравір / кобіцистат / емтрицитабін / тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, метадон, налтрексон або ралтегравірин.

Софосбувір: етинілестрадіол / норгестимат або такролімус.

Велпатасвір: етинілестрадіол / норгестимат, кетоконазол або правастатин.

Взаємодія препарату Велпанат з іншими лікарськими засобами

У таблиці 6 наводиться список встановлених або потенційних клінічно значущих взаємодій лікарських засобів (де 90% довірчий інтервал [ДІ] співвідношення середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів [GLSM], знаходився у межах «↔», підвищився «↑» або зменшився «↓» у заданих межах взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів базуються на дослідженнях, проведених із софосбувіром/велпатасвіром або велпатасвіром та софосбувіром як окремими речовинами, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, можливими для софосбувіру/велпатасвіру. Таблиця не є всеохоплюючою.

Взаємодія лікарського засобу Велпанат з іншими лікарськими засобами

Таблиця 6

a Середнє співвідношення (90% ДІ) фармакокінетики препаратів, що застосовують одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Немає впливу = 1,00.

b Всі дослідження взаємодії, проведені з участю здорових добровольців.

c Приймати як софосбувір та велпатасвір

d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143%.

e Ці лікарські засоби належать до класу, де можна спрогнозувати схожу взаємодію.

f Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80–125%.

g Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50–200%.

Використання в окремих групах населення

Люди, які вживають ін’єкційні наркотики, включно з тими, хто проходить допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) від розладу, пов’язаного зі застосуванням опіоїдів

На основі даних фази 2 дослідження SIMPLIFY, безпека та ефективність застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, які самостійно повідомляли про вживання ін’єкційних наркотиків, у тому числі тим, хто одночасно отримував ДМЛ, були подібними до відомого профілю безпеки та ефективності Велпанату. Не рекомендується коригувати дозування лікарського засобу Велпанат для пацієнтів, які вживають ін’єкційні наркотики, включаючи ті, що на ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів.

Особливості застосування

Лікарський засіб Велпанат не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Загрозливі для життя випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру у комбінації з аміодароном. Брадикардія, як правило, виникала протягом періоду від декількох годин до декількох днів, але випадки з більш пізнім часом виникнення спостерігалися здебільшого до 2 тижнів після початку лікування вірусного гепатиту С.

Аміодарон слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Велпанат, тільки якщо альтернативні антиаритмічні терапії є непереносимими або протипоказані.

Якщо існує необхідність супутнього застосування аміодарону, рекомендується, щоб пацієнти проходили моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин одночасного прийому, після чого слід проводити амбулаторний або самостійний контроль частоти серцебиття щодня протягом принаймні перших 2 тижнів лікування.

Через довгий період напіввиведення аміодарону належне спостереження необхідне для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону впродовж останніх декількох місяців і розпочинають прийом лікарського засобу Велпанат.

Усіх пацієнтів, які отримують лікарський засіб Велпанат у комбінації з аміодароном разом з іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття, або без них, також слід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, а також порекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу в разі появи таких симптомів.

Пацієнти, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічних даних на підтримку ефективності застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, у яких лікування іншим інгібітор NS5A не дало результатів, немає. Проте на основі варіантів, пов’язаних із резистентністю (ВАР) NS5A, що зазвичай спостерігаються у пацієнтів, у яких терапія іншими інгібіторами NS5A, фармакології in vitro велпатасвіру та результатів лікування софосбувіром/велпатасвіром пацієнтів, які раніше не отримували інгібіторів NS5A, з ВАР NS5A на початковому рівні, зарахованих у дослідження ASTRAL, можливість лікування софосбувіром та велпатасвіром + рибавірин протягом 24 тижнів можна розглянути для пацієнтів, у яких лікування інгібітором NS5A не дало результатів або які, як вважається, належать до групи високого ризику прогресування захворювання та для яких немає альтернативних варіантів лікування.

Порушення функції нирок

Коригувати дози лікарського засобу Велпанат не потрібно для пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Не досліджувалася безпека застосування лікарського засобу Велпанат пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (eGFR < 30 мл/хв/1,73 м2) або ТХНН, що вимагає гемодіалізу. Якщо препарат софосбувіру та велпатасвіру призначати у комбінації з рибавірином, див. також інструкцію для застосування рибавірину пацієнтам, у яких кліренс креатиніну становить < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування з індукторами P-глікопротеїну або CYP помірної активності

Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну або CYP середньої дії (наприклад, окскарбазепін, модафініл або ефавіренз), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Велпанат. Супутній прийом таких лікарських засобів разом із Велпанатом не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із певними антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Лікарський засіб Велпанат продемонстрував здатність збільшувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом зі схемами лікування ВІЛ, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування лікарського засобу Велпанат та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід розглянути потенційні ризики та переваги, пов’язані із супутнім прийомом лікарського засобу Велпанат із таблеткою, що у фіксованій дозі містить комбінацію елвітегравіру/кобіцистату/ емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксил фумарату або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з посиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавір або дарунавір), особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнти, які отримують лікарський засіб Велпанат одночасно з елвітегравіром/ кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіром дизопроксилом фумаратом або з тенофовіром дизопроксилом фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок див. в інструкції для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/ тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатиту B)

Протягом або після лікування противірусними засобами прямої дії реєструвалися випадки реактивації вірусу гепатиту B (HBV), деякі з них були летальними. Перед початком лікування для всіх пацієнтів потрібно провести скринінг для виявлення HBV. Пацієнти з коінфекцією HBV/HCV перебувають у групі ризику реактивації HBV, тому вони повинні перебувати під спостереженням та отримувати лікування відповідно до поточних клінічних настанов.

Застосування хворим на цукровий діабет

Діабетики можуть відчути покращений контроль рівня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку застосування противірусних засобів для лікування вірусного гепатиту С (HCV). Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які розпочинають противірусну терапію прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їхні антидіабетичні препарати змінювати у разі необхідності. Лікар, що відповідає за антидіабетичну допомогу пацієнту, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії прямої дії.

Цироз класу C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат пацієнтам із цирозом класу C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота не оцінювали (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Побічні реакції»).

Пацієнти з трансплантованою печінкою

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат при лікуванні інфекції HCV у пацієнтів із трансплантованою печінкою не оцінювали. Лікування лікарським засобом Велпанат згідно з рекомендованим дозуванням (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потрібно здійснювати на основі оцінки потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Інформації щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або лікарського засобу Велпанат вагітним жінкам немає або вони обмежені (менше 300 випадків вагітності).

Софосбувір

Дослідження на тваринах не вказували на прямі або непрямі токсичні впливи на репродуктивну систему.

Було неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції софосбувіру у щурів порівняно з експозицією в людей при застосуванні у рекомендованій клінічній дозі.

Велпатасвір

Дослідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктивну систему.

Як запобіжний захід, застосування лікарського засобу Велпанат не рекомендується протягом періоду вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір проникають у грудне молоко людини.

Доступні дані фармакокінетики у тварин показали виведення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру у грудне молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Тому лікарський засіб Велпанат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу лікарського засобу Велпанат на репродуктивну функцію людей недоступні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовувати одночасно з лікарським засобом Велпанат, докладні рекомендації щодо вагітності, контрацепції та годування груддю див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Велпанат не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Застосування лікарського засобу Велпанат розпочинає та контролює лікар, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією HCV.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Велпанат становить 1 таблетку, яку слід приймати перорально 1 раз на добу незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів HCV

Таблиця 7

a Включає пацієнтів із коінфекцією вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та пацієнтів із рецидивуючим HCV після трансплантації печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі застосування в комбінації з рибавірином див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Наведені нижче дози рекомендують, якщо рибавірин ділити на дві дози на добу та приймати разом із їжею.

Рекомендації щодо доз рибавірину в разі застосування з Велпанатом пацієнтам із декомпенсованим цирозом

Таблиця 8

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з інфекцією генотипу 3 з компенсованим цирозом (до або після трансплантації) становить 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг).

Щодо модифікацій доз рибавірину див. інструкцію для медичного застосування рибавірину.

У разі блювання впродовж 3 годин після прийому лікарського засобу пацієнтам слід прийняти додаткову таблетку лікарського засобу Велпанат. Якщо блювання відбудеться більше ніж через 3 години після прийому лікарського засобу, прийом додаткової дози лікарського засобу Велпанат не потрібен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо доза лікарського засобу Велпанат була пропущена і з часу звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидше прийняти таблетку, а потім прийняти наступну дозу у звичний час. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу Велпанат у звичний час. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу лікарського засобу Велпанат.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A не дала результатів

Можна розглянути лікування препаратом Велпанат + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Коригування дози лікарського засобу Велпанат не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Не оцінювали безпеку та ефективність застосування Велпанату пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [eGFR] < 30 мл/хв/1,73 м2) або ТХНН, що вимагає гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Коригування дози лікарського засобу Велпанат не потрібне для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат оцінювали з участю пацієнтів із цирозом класу B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота, але не пацієнтів із цирозом класу C (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Застосовувати внутрішньо незалежно від вживання їжі. Пацієнтам слід ковтати таблетку цілою (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак не рекомендується розжовувати та розкришувати вкриту плівковою оболонкою таблетку.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Велпанат дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Передозування

Найбільша задокументована доза софосбувіру та велпатасвіру становила разову дозу 1200 мг та разову дозу 500 мг відповідно. У цих дослідженнях у здорових добровольців жодних несприятливих ефектів не спостерігалося з такими рівнями дози, а небажані явища були подібними за частотою випадків і ступенем тяжкості до зареєстрованих у групах плацебо. Ефекти в разі більших доз/експозицій невідомі.

Спеціальний антидот на випадок передозування лікарським засобом Велпанат відсутній. У разі передозування пацієнту необхідно перебувати під спостереженням для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно усувати переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS-331007, із коефіцієнтом вилучення 53%. Малоймовірно, що гемодіаліз призведе до значного виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір здатен сильно зв’язуватися з білками плазми крові.

Побічні реакції

Короткий огляд профілю безпеки

Оцінка безпеки софосбувіру та велпатасвіру ґрунтується на об’єднаних даних клінічного дослідження фази 3 у пацієнтів з інфекцією HCV генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (з компенсованим цирозом або без), включаючи 1035 пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру протягом 12 тижнів.

Частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, у яких спостерігалися будь-які серйозні небажані явища, становила 3,2% із пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру протягом 12 тижнів. У клінічних дослідженнях головний біль, утомлюваність і нудота були найчастішими (частота випадків ≥ 10%) зареєстрованими небажаними явищами на тлі застосування софосбувіру та велпатасвіру протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища реєструвалися зі схожою частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, та у пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру.

Досвід у клінічних дослідженнях

Побічні реакції у пацієнтів, які вживають ін’єкційні наркотики, включаючи тих, хто одержує допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів

Безпека застосування софосбувіру/велпатасвіру в осіб, які вживають ін’єкційні наркотики, базується на відкритому дослідженні фази 2 (SIMPLIFY), у якому взяли участь 103 дорослі пацієнти з хронічним інфікуванням на гепатит С 1, 2, 3 і 4 типів.

Пацієнти, які самі повідомили про вживання ін’єкційних наркотиків протягом 6 місяців до початку лікування, мали право на участь і отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром протягом 12 тижнів. Дослідження включало підгрупу з 58 пацієнтів, які отримували ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів.

Побічні реакції, що спостерігалися від SIMPLIFY як загалом, так і в пацієнтів, які отримували ДМЛ, відповідали відомому профілю безпеки софосбувір/велпатасвір. Найпоширенішими побічними реакціями загалом були втома (18%), нудота (13%) та головний біль (11%). У жодного пацієнта не спостерігалося побічних реакцій, що призвели б до остаточного припинення лікування.

Перелік небажаних явищ

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, що містять софосбувір/велпатасвір, ґрунтуються на даних з безпеки, отриманих у ході клінічних досліджень та з досвіду постмаркетингового ринку.

Усі побічні реакції представлено в таблиці 10. Побічні реакції зазначені за класами систем органів та частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10000).

Побічні медикаментозні реакції, про які повідомляли при застосуванні лікарських засобів, що містять софосбувір/велпатасвір

Таблиця 9

1 Побічна реакція, виявлена шляхом постмаркетингового нагляду за препаратами, що містять софосбувір/велпатасвір.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки

Профіль безпеки лікарського засобу софосбувіру та велпатасвіру оцінювали в одному відкритому дослідженні, в якому пацієнти з цирозом класу B за класифікацією Чайлда–П’ю–Туркота отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру протягом 12 тижнів (n = 90), препарат софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів (n = 87) або лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру протягом 24 тижнів (n = 90). Такі небажані явища, що спостерігалися, відповідали очікуваним клінічним ускладненням декомпенсованого захворювання печінки або відомому профілю токсичності рибавірину у пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувіру та велпатасвіру в комбінації з рибавірином.

Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів, зниження гемоглобіну до менше ніж 10 г/дл та 8,5 г/дл протягом лікування спостерігалося в 23% та 7% пацієнтів відповідно. Через небажані явища лікування рибавірином довелося припинити у 15% пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувіру та велпатасвіру + рибавірин протягом 12 тижнів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Безпека лікарського засобу, що містить софосбувір/велпатасвір, була оцінена у дослідженні з участю 59 пацієнтів із кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD), що потребують діалізу. У цих умовах експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 зросла в 20 разів, перевищивши рівні, коли побічні реакції спостерігались у доклінічних дослідженнях. У цьому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота побічних подій та летальних випадків не була чітко підвищена від очікуваної у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової хвороби (ESRD).

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки брадикардії тяжкого ступеня та блокади серця спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, у складі яких є софосбувір у комбінації з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Важливо повідомляти про імовірні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користі та ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які ймовірні побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) із поліпропіленовою кришкою, оснащеною захистом від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Натко Фарма Лімітед/Natco Pharma Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Фарма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія/Pharma Division, Kothur, Rangareddy, Telangana 509228, India.